Quanta BioDesign

Quanta BioDesign主要產(chǎn)品：

dPEG® Based Crosslinking Reagents  基于dPEG®的交聯(lián)試劑

Payload Delivery dPEG® Reagents  有效負(fù)載交付dPEG®試劑

dPEG® Based Chemical Modification Reagents   基于dPEG®的化學(xué)改性試劑

術(shù)語(yǔ)“dPEG®”是Quanta BioDesign的“離散聚乙二醇”或“離散PEG”的商標(biāo)首字母縮寫。 與傳統(tǒng)的PEG一樣，我們的產(chǎn)品含有親水的水溶性骨架，由重復(fù)的環(huán)氧乙烷單元組成; 然而，與傳統(tǒng)PEG不同，我們的每種產(chǎn)品都代表一種具有獨(dú)特，特異性，單分子量（MW）的化合物。 我們的dPEG®產(chǎn)品由純結(jié)構(gòu)單元（例如三甘醇或四甘醇）在一系列逐步反應(yīng)中合成，以提供適用于各種應(yīng)用的特定MW，結(jié)構(gòu)，官能團(tuán)和有機(jī)部分。 這些產(chǎn)品現(xiàn)已用于修飾**性大分子，作為抗體 - **偶聯(lián)物（ADC）中的接頭，用于生物制劑的生物共軛，用于表面修飾，以及用于診斷，僅舉幾例。

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我們的單一MWdPEG®產(chǎn)品由四至四十八個(gè)環(huán)氧乙烷單元的線性鏈以及含有三至九個(gè)這些直鏈的分支結(jié)構(gòu)組成，從而提供優(yōu)良均勻性，此時(shí)，在200 Da至8的范圍內(nèi)kDa的。 我們生產(chǎn)修飾物，同功能交聯(lián)劑和異功能交聯(lián)劑以及許多一抗綴合物，生物素化試劑和熒光標(biāo)簽。 我們的產(chǎn)品含有甲氧基，醇和羧酸封端，與胺，硫醇，醇，羧酸，酮，醛，炔烴和疊氮化物結(jié)合的各種功能，以及各種有機(jī)部分（即硫辛酰胺，麗絲胺羅丹明， ICG等）。 在我們的編號(hào)系統(tǒng)中，我們將化合物命名為dPEG®x，其中x代表間隔單元中的氧原子數(shù)。 我們這樣做是為了簡(jiǎn)化化合物的命名。 我們的目錄具有單一化合物的確切結(jié)構(gòu)。 例如，產(chǎn)物號(hào)10244，氨基-dPEG，4-酸，在一端具有氨基，在另一端具有四（4）個(gè)環(huán)氧乙烷單元和羧酸基團(tuán)。 類似地，產(chǎn)品號(hào)10885，熒光素-5（6） - 酰氨基-dPEG 12-NHS酯在一端具有胺反應(yīng)性NHS酯，在另一端具有12個(gè)環(huán)氧乙烷單元和熒光有機(jī)部分。

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我們的dPEG®產(chǎn)品傳達(dá)了傳統(tǒng)PEG的有益特性，例如增加水溶性，減少聚集，增加流體動(dòng)力學(xué)體積和降低**原性，但它們沒(méi)有多分散性的復(fù)雜性，并且允許合理設(shè)計(jì)dPEG®結(jié)合物和分析他們的結(jié)構(gòu) - 活動(dòng)關(guān)系。

Quanta BioDesign致力于通過(guò)為dPEG®結(jié)構(gòu)生產(chǎn)過(guò)程申請(qǐng)磚利（參見(jiàn)美國(guó)磚利＃7,888,536和8,637,711）來(lái)保護(hù)客戶的利益，使其具有“操作自由”，以及關(guān)鍵dPEG®結(jié)構(gòu)的物質(zhì)磚利組成（參見(jiàn)美國(guó)磚利申請(qǐng)＃2013/0052130）。 QBD不斷**，以滿足客戶現(xiàn)在和未來(lái)的需求。

單分散PEG和離散PEG之間有什么區(qū)別

傳統(tǒng)上，PEG已經(jīng)通過(guò)聚合方法制備，并且*終產(chǎn)物實(shí)際上是尺寸和分子量的高斯分布。 報(bào)道的分子量是平均分子量，多分散指數(shù)（PDI）給出了樣品中分子量范圍的指示。 多分散樣品的PDI> 1并且是尺寸和分子量的非均相混合物。 通常，PEG的PDI小于1.2，盡管這表明分子量分布寬，但與其他聚合物材料相比，它相對(duì)較低，并且很可能反映了多分散PEG在**中的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用中的問(wèn)題。

3Quanta BioDesign

單分散PEG具有PDI = 1并且通常通過(guò)各種色譜模式與聚合混合物分離以提供單鏈長(zhǎng)度和分子量，從而避免由多分散性引起的并發(fā)癥。 雖然有一些市售的單分散PEG具有多達(dá)28個(gè)環(huán)氧乙烷單元（MW~1250），但絕大多數(shù)具有少于12個(gè)單元（MW~500）。

在我們的磚利生產(chǎn)工藝中，dPEG®產(chǎn)品通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法而非聚合技術(shù)制備，從而提供具有確定和指定的鏈長(zhǎng)，分子量和純度的單個(gè)分子。 7此過(guò)程通常用于提供高達(dá)2 kDa的線性dPEG®產(chǎn)品和高達(dá)8 kDa的支化dPEG®產(chǎn)品，并且易于擴(kuò)展。

盡管術(shù)語(yǔ)單分散PEG和離散PEG在其含義上具有重疊，但是在**開(kāi)發(fā)和表征中存在顯著差異。 將我們的dPEG®產(chǎn)品描述為“單分散”雖然不合適但其含義與我們的化合物不同。 “Monodisperse”意味著：

1）這些化合物是單一化合物，由一鍋法聚合工藝制成，然后從聚合物混合物中純化，而我們的化合物則不然。

2）由聚合物工藝形成的僅有一種具有均勻官能度，尺寸和形狀的化合物，這純粹是理論概念。

我們優(yōu)選術(shù)語(yǔ)“離散的”，因?yàn)檫@些化合物使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)方法以逐步方式由純?cè)虾铣蔀閱畏肿恿炕衔?，因此與聚合物化學(xué)相關(guān)的術(shù)語(yǔ)不是完全準(zhǔn)確的。 因此，單分散PEG是通過(guò)聚合方法制備并與混合物分離的單一化合物，而dPEG是通過(guò)確定的逐步反應(yīng)制備的特定長(zhǎng)度和分子量的單分子。

您的dPEG®產(chǎn)品是否包含其他PEG同系物？

不，如上所述，我們的dPEG®產(chǎn)品是使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)制備的，用于合成和純化。 起始材料具有高純度并用于一系列多步反應(yīng)，以提供具有特定尺寸，分子量，結(jié)構(gòu)和功能的*終dPEG®，其特征在于與小分子相同的特征。 因此，我們的dPEG®產(chǎn)品中唯壹的PEG是名稱和數(shù)量中描述的PEG，我們報(bào)告的純度不是基于平均分子量，而是基于特定的分子量。

相反，通過(guò)聚合制備的傳統(tǒng)PEG含有其他同系物，并且過(guò)去使用的PEG通常具有1.2的PDI。 3年的研究和開(kāi)發(fā)使這一價(jià)值降低，目前分子量小于30 kDa的PEG試劑的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是1.05，可以是30種產(chǎn)品或更多的混合物。 對(duì)于較大的PEG，可接受的PDI可以高達(dá)1.1，并且這可以是超過(guò)100種不同聚合物的混合物。 隨著新PEG結(jié)合物批準(zhǔn)的要求變得更加嚴(yán)格，預(yù)計(jì)分子量范圍越窄的趨勢(shì)將持續(xù)下去。 例如，20世紀(jì)90年代初上市的前兩種PEG綴合物Adagen®和Oncaspar®僅需要證明結(jié)合的可重復(fù)性，但是到十年后引入Pegasys®和Peg-Intron®時(shí)，每種異構(gòu)體的表征是必需的。 盡管表征了這些**劑的綴合位點(diǎn)，但它們?nèi)允褂枚喾稚EG，其產(chǎn)生無(wú)疑具有不同生物學(xué)特性的**綴合物群。 隨著進(jìn)一步的研究表明PEG的大小和形狀對(duì)化學(xué)和生物學(xué)的影響，可以預(yù)期單分散和離散的PEG將變得越來(lái)越重要。 8,9*近，例如，F(xiàn)DA僅在美國(guó)公司從多分散PEG轉(zhuǎn)換為dPEG®產(chǎn)品時(shí)批準(zhǔn)了IND，以確保制造過(guò)程的可重復(fù)性。 該藥目前正在進(jìn)行三種不同適應(yīng)癥的I / II期試驗(yàn)。

為什么你沒(méi)有xxxx kDa尺寸范圍的dPEG®產(chǎn)品？ 或者，您是否擁有高分子量的dPEG®產(chǎn)品？

我們的許多客戶認(rèn)為他們需要大量PEG以改善水溶性，消除聚集，減少非特異性結(jié)合，或降低其靶標(biāo)的抗原性/**原性。 生物共軛社區(qū)的普遍想法是“越大越好”，但情況并非總是如此，并且取決于具體的應(yīng)用。 一些案例研究是說(shuō)明性的。

在Pegasys®的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，19kDa IFN-α2A與5kDa PEG和分支的40kDa PEG綴合。 雖然5kDa綴合物顯示出相對(duì)于未修飾的IFN-α2A幾乎沒(méi)有改善，但是40kDa綴合物顯示出顯著改變的PK參數(shù)，導(dǎo)致顯著改善的臨床功效。 盡管單PEG化綴合物僅保留了7％的親本體外活性，但改善的體內(nèi)特性提供了一種重磅炸彈**和丙型肝炎的一線**.10

在Pegasys®的情況下，需要大的40 kDa多分散PEG來(lái)引發(fā)所需的反應(yīng)，然而，用于**丙型肝炎的單PEG化IFN-a2B Peg-Intron®能夠通過(guò)線性實(shí)現(xiàn)所需的效果。 12kDa多分散PEG。 在這種情況下，結(jié)合物保留28％的未修飾的IFN-α2B體外活性，盡管與40kDa結(jié)合物相比，全身暴露的增加是適度的，但PK和PD之間的平衡提供了另一種用于**的重均**。丙型肝炎9,10

使用Somavert®（一種用于**肢端肥大癥的22kDa人生長(zhǎng)**的聚乙二醇化形式）可以看到傳遞所需特性的甚至更小的多分散PEG的實(shí)例。 在這種情況下，4至6個(gè)5kDa多分散PEG的綴合導(dǎo)致結(jié)合親和力降低28倍，但這被血清半衰期增加400倍所抵消，為肢端肥大癥提供了二線**。 9,10

這些實(shí)施例證明了40kDa，12kDa和5kDa多分散PEG的成功，并說(shuō)明單獨(dú)的PEG大小不如PK和PD的適當(dāng)平衡那么重要，以實(shí)現(xiàn)期望的臨床效果，以及制造的再現(xiàn)性。流程。 事實(shí)上，雖然5kDa PEG與Pegasys®失敗，但它提供了Somavert®所需的特性。 盡管仍存在許多處于不同開(kāi)發(fā)階段的**劑，其使用2-5kDa范圍內(nèi)的多分散PEG，但是越來(lái)越多的公司將其努力集中在dPEG®構(gòu)建體上。 這些中等分子量范圍的產(chǎn)品符合Quanta BioDesign生產(chǎn)離散分子的能力，從而為研究人員提供了通過(guò)研究獨(dú)特的結(jié)合物來(lái)平衡其****的PK和PD的工具，而不是多分散PEG中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)物混合物，每種產(chǎn)品都可能具有不同的物理化學(xué)和生物學(xué)特性。

在生物共軛，ADC，診斷和表面修飾領(lǐng)域，重點(diǎn)不在于大的PEG尺寸，而在于具有確定和一致長(zhǎng)度的親水性連接體。 已經(jīng)顯示具有少至四個(gè)環(huán)氧乙烷單元的雜雙官能和同雙官能dPEG®接頭賦予所得綴合物有益的性質(zhì)，并且使用不同dPEG®長(zhǎng)度的能力允許優(yōu)化所需的性質(zhì)。 3

例如，Immunogen的研究人員使用親水性喜歡來(lái)構(gòu)建抗體 - **偶聯(lián)物。 他們發(fā)現(xiàn)，只有四個(gè)環(huán)氧乙烷單元的dPEG®接頭能夠提供抗體 - 美登木素生物堿結(jié)合物，使典型的** - 抗體比率（DAR）加倍，比低DAR更有效，不會(huì)聚集，并保留抗體親和力。 11

在另一個(gè)例子中，NIH的研究人員合成了一系列分子信標(biāo)，用于在基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)表達(dá)荷瘤小鼠模型中進(jìn)行蛋白酶表達(dá)的視頻成像。 為了實(shí)現(xiàn)真實(shí)的實(shí)時(shí)成像和**的信噪比，探頭必須在體內(nèi)穩(wěn)定性和靈敏度之間取得適當(dāng)?shù)钠胶狻?研究人員將一系列dPEG®產(chǎn)品（n = 4,12,24,48）與其探針結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究。 雖然沒(méi)有觀察到顯著的體外差異，但dPEG®12綴合物顯示出顯著的體內(nèi)增強(qiáng)，包括活化開(kāi)始，信噪比和腫瘤選擇性。 這表明通過(guò)將低分子量dPEG®產(chǎn)物與各種探針綴合，可以測(cè)試和優(yōu)化特異性蛋白酶的靶向。

雖然歷史科學(xué)文獻(xiàn)證明了高分子量PEG的實(shí)用性，但我們沒(méi)有提供類似的線性dPEG®產(chǎn)品（超過(guò)dPEG®48）。 用較大的線性PEG觀察到負(fù)的化學(xué)和物理性質(zhì)。 我們選擇通過(guò)合成支鏈dPEG®構(gòu)建體來(lái)規(guī)避大線性PEG的這些內(nèi)在特性。 這些dPEG®產(chǎn)品使用較短的鏈（4-24個(gè)環(huán)氧乙烷單元），但可以包含3到9個(gè)分支，組裝成各種結(jié)構(gòu)，為我們的客戶提供高分子量dPEG®產(chǎn)品（> 8 kD）作為離散的單一化合物。

我們的能力是什么？

Quanta BioDesign已經(jīng)生產(chǎn)dPEG®產(chǎn)品已有12年，在此期間我們大大擴(kuò)展了我們的能力和產(chǎn)品線。 目前，我們有能力生產(chǎn)分枝和線性dPEG®產(chǎn)品，*高可達(dá)dPEG®48克數(shù)至數(shù)千克。 雖然我們沒(méi)有運(yùn)營(yíng)cGMP設(shè)施，但我們有cGMP制造合作伙伴來(lái)支持商業(yè)cGMP和非cGMP生產(chǎn)。

迄今為止市場(chǎng)**于較小的單分散PEG（~1200D或更小）或非常大的常規(guī)多分散PEG（2,000-3,400D至50,000D或更高）。 甚至這些還沒(méi)有得到充分利用，主要是由于合成和純化挑戰(zhàn)缺乏商業(yè)可用性，PEG的功能有限以及不可再現(xiàn)性。

Quanta BioDesign提供多種高純度dPEG®改性劑，接頭和間隔物，分子量范圍為200至約2,300道爾頓（對(duì)于線性化合物）和高達(dá)8,000道爾頓（對(duì)于支化化合物）。 我們的dPEG®產(chǎn)品通過(guò)強(qiáng)大且高度可重復(fù)的工藝制備，并且可以包含大量功能。 有關(guān)我們產(chǎn)品的完整列表，請(qǐng)查看我們的在線目錄。 我們還提供定制合成，以開(kāi)發(fā)適合特定需求的分子，因此，如果您不知道您在尋找什么，請(qǐng)聯(lián)系我們，讓我們利用我們?cè)谠擃I(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)來(lái)幫助您。