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尿液來源的細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中大有作為
日期：2024-08-29 09:26
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摘要：
尿液是一個(gè)令人難以置信的復(fù)雜的生物流體。尿液的物理性狀，如尿量、顏色、透明度、氣味、pH和比重等，以及尿液的化學(xué)成分，都能提供有關(guān)一個(gè)人的健康與否、他們所吃的什么、他們正在服用什么藥和環(huán)境中什么樣污染物的關(guān)鍵信息。用于醫(yī)療目的的尿液分析可追溯到超過3000年前。
根據(jù)之前的的一項(xiàng)研究，科學(xué)家門在人類尿液中檢測到3000多種化學(xué)物質(zhì)或“代謝產(chǎn)物”。此外，根據(jù)一些其他的研究，尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內(nèi)是否發(fā)生異常狀況，測量這些揮發(fā)性標(biāo)記物可能是一個(gè)無創(chuàng)診斷**的新方法。
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尿液是一個(gè)令人難以置信的復(fù)雜的生物流體。尿液的物理性狀，如尿量、顏色、透明度、氣味、pH和比重等，以及尿液的化學(xué)成分，都能提供有關(guān)一個(gè)人的健康與否、他們所吃的什么、他們正在服用什么藥和環(huán)境中什么樣污染物的關(guān)鍵信息。用于醫(yī)療目的的尿液分析可追溯到超過3000年前。
根據(jù)之前的的一項(xiàng)研究，科學(xué)家門在人類尿液中檢測到3000多種化學(xué)物質(zhì)或“代謝產(chǎn)物”。此外，根據(jù)一些其他的研究，尿液中某些氣體分子的少許痕跡可以告訴我們體內(nèi)是否發(fā)生異常狀況，測量這些揮發(fā)性標(biāo)記物可能是一個(gè)無創(chuàng)診斷**的新方法。
尿液中還存在一些從動(dòng)物（包括人類）組織（主要是腎臟）中脫落的細(xì)胞，可以提取出這些細(xì)胞，將它們重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。鑒于iPS細(xì)胞能夠分化為體內(nèi)幾乎任何一種類型的細(xì)胞，因此可將所產(chǎn)生的iPS細(xì)胞分化為不同研究所需的細(xì)胞。相比于經(jīng)常使用的皮膚細(xì)胞和血細(xì)胞，在將它們重編程為iPS細(xì)胞之前，需要利用侵入性的方法從動(dòng)物體內(nèi)獲取皮膚組織和血液。這種侵入性方法不僅令實(shí)驗(yàn)對(duì)象產(chǎn)生疼痛感，而且還會(huì)提高感染上HIV、HBV和HCV等病原體的風(fēng)險(xiǎn)。相比而言，收集實(shí)驗(yàn)對(duì)象的尿液更加簡單，根本無需采用侵入性方法，而且成本更低。
更加重要的是，在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的尿液甚至含有腎臟干細(xì)胞，而無需經(jīng)過iPS細(xì)胞的中間階段，這樣，只需直接從尿液中分離出腎臟干細(xì)胞，就可在體外進(jìn)行增殖，就有可能用于再生醫(yī)學(xué)，**腎臟相關(guān)**。
而在另一項(xiàng)研究中，研究人員闡述了其直接將尿液中的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為膀胱樣細(xì)胞，比如平滑肌和泌尿道上皮細(xì)胞系等。而且尿液衍生的細(xì)胞同樣也可以形成骨骼、軟骨、骨骼肌等組織；細(xì)胞的多潛能性揭示了其可以用于多種療法之中。
接下來，小編盤點(diǎn)一下過去幾年利用源自尿液的細(xì)胞開展的研究，供大家閱讀。尤其難能可貴的是，我國科學(xué)家裴端卿與潘光錦研究團(tuán)隊(duì)在這方面大放異彩，值得大家學(xué)習(xí)。
1. Nat Methods：將尿液中細(xì)胞重編程為神經(jīng)元細(xì)胞的技術(shù)
用干細(xì)胞來修復(fù)**、肝臟等器官已經(jīng)有了成功的案例，但用來修復(fù)神經(jīng)組織卻顯得很難，因?yàn)樽泽w神經(jīng)干細(xì)胞的提取很困難。中科院的裴端卿與潘光錦研究團(tuán)隊(duì)建立了一種高效、快速獲取神經(jīng)干細(xì)胞的辦法。這種辦法可以在使用添加小分子的培養(yǎng)基條件下將尿液細(xì)胞直接重編程為神經(jīng)干細(xì)胞，然后在體外擴(kuò)增并進(jìn)一步分化產(chǎn)生具有生理功能的各種類型神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。
為何尿液中能提取出神經(jīng)干細(xì)胞？據(jù)介紹，由于尿液中有腎臟脫落的表皮細(xì)胞，經(jīng)過處理就可以變成神經(jīng)干細(xì)胞，只需要三周就可以培育出來。
來自中國中科院廣州生物醫(yī)學(xué)與健康研究所、大連醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、香港理工大學(xué)、香港大學(xué)和澳門大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種技術(shù)將在尿液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞重編程為神經(jīng)祖細(xì)胞(neural progenitor cell)，其中神經(jīng)祖細(xì)胞能夠分化為神經(jīng)元。在這項(xiàng)研究中，研究人員描述了他們?nèi)绾文軌驅(qū)⒃谀蛞褐邪l(fā)現(xiàn)的腎上皮細(xì)胞重編程為神經(jīng)祖細(xì)胞，而且這些神經(jīng)祖細(xì)胞適合用于神經(jīng)**研究。相關(guān)研究結(jié)果12月9日在線刊登在Nature Methods期刊上。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)他們能夠?qū)哪I內(nèi)壁上自然脫落下來而進(jìn)入尿液中的細(xì)胞重編程為多能性干細(xì)胞。在這種情況下，他們收集來自三個(gè)分別為37歲、25歲和10歲的人的尿液樣品，并將在尿液中發(fā)現(xiàn)的腎上皮細(xì)胞重編程為神經(jīng)祖細(xì)胞。一旦成功實(shí)現(xiàn)，這些神經(jīng)祖細(xì)胞然后在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)從而產(chǎn)生成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。通過對(duì)產(chǎn)生的神經(jīng)元進(jìn)行測試，研究人員發(fā)現(xiàn)它們能夠產(chǎn)生電脈沖，這就意味著它們能夠像正常的神經(jīng)元那樣發(fā)揮作用。接下來，研究人員將這些神經(jīng)元移植到試驗(yàn)用小鼠的大腦中，并且發(fā)現(xiàn)它們能夠存活高達(dá)至少一個(gè)月的時(shí)間。他們報(bào)道，迄今為止，他們還不清楚這些神經(jīng)元是否可能持續(xù)更長的時(shí)間，或者這些神經(jīng)元是否*終被整合進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之中以便作為這種系統(tǒng)中正常的一部分。
除了發(fā)現(xiàn)尿液中的細(xì)胞能夠被用來產(chǎn)生神經(jīng)祖細(xì)胞，研究人員也**性地開發(fā)出一種重編程這些細(xì)胞的新方法。他們不將病毒注射到這些細(xì)胞之中，相反使用**DNA片段。他們報(bào)道，他們的過程只需更少的時(shí)間，而且這些重編程細(xì)胞更不可能產(chǎn)生腫瘤。這個(gè)新過程的另一個(gè)明顯的益處是利用尿液樣品而不是采集血液或進(jìn)行活組織檢查就能夠產(chǎn)生多能性細(xì)胞，即這種過程是一種更少侵入性的方法。研究人員說，他們的過程能夠被用來再生祖細(xì)胞以便進(jìn)行與特異性**相關(guān)聯(lián)的研究。（Nature Methods, doi:10.1038/nmeth.2283）
2. Cell Regeneration：廣州生物院成功利用人尿液誘導(dǎo)多能干細(xì)胞獲得再生牙齒
近日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)通過人鼠組織重組的培養(yǎng)體系證實(shí)了人尿液多能干細(xì)胞可被用于構(gòu)建再生牙齒。這是科學(xué)家**利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞獲得成型的再生器官。該研究成果于7月30日在線發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Cell Regeneration上。
由于牙源性上皮細(xì)胞在成體中已無法獲得，裴端卿研究團(tuán)隊(duì)通過誘導(dǎo)尿液細(xì)胞來源的多能干細(xì)胞分化為上皮樣的膜狀結(jié)構(gòu)，取代再生牙齒的構(gòu)建必須得上皮組織。該誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的上皮組織接受小鼠牙胚間充質(zhì)的成牙信號(hào)，共同啟動(dòng)了再生牙齒的發(fā)**育，并在移植到**缺陷鼠體內(nèi)3周后形成了牙樣結(jié)構(gòu)。這些牙樣結(jié)構(gòu)具有人牙齒的正常結(jié)構(gòu)，其中成釉細(xì)胞和牙釉質(zhì)是由尿液誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的上皮組織發(fā)育而來的。此外，這些牙樣結(jié)構(gòu)與正常人牙有相似的理化性質(zhì)，包括相似的硬度、彈性模量和一致的化學(xué)組成成分。
雖然該牙齒再生方法中還存在一些問題，如小鼠細(xì)胞的參與、30％的成牙率以及釉質(zhì)硬度較低等，但未來可以通過人源間充質(zhì)細(xì)胞的取代和培養(yǎng)體系的優(yōu)化解決克服這些不足。該研究成果將為今后實(shí)現(xiàn)再生牙齒臨床個(gè)性化**奠定重要基礎(chǔ)。（Cell Regeneration, doi:10.1186/2045-9769-2-3）
3. Stem Cells：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)來自尿液的干細(xì)胞或具有強(qiáng)大的**潛能
是否將來用干細(xì)胞****就好比取病人尿液那么簡單？近日，刊登在國際雜志STEM CELLS上的一篇研究報(bào)告中，來自Wake Forest Baptist醫(yī)學(xué)研究中心的研究者通過研究揭示，尿液中的干細(xì)胞可以被直接重編程為多種類型的細(xì)胞。
Yuanyuan Zhang博士表示，這些干細(xì)胞可以通過非侵入性低廉的方式從病人的尿液樣本中獲得，而無需進(jìn)行手術(shù)過程。
文中研究者闡述了其直接將尿液中的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為膀胱樣細(xì)胞，比如平滑肌和泌尿道上皮細(xì)胞系等。但是尿液衍生的細(xì)胞同樣也可以形成骨骼、軟骨、骨骼肌等組織；細(xì)胞的多潛能性揭示了其可以用于多種療法之中。
Zhang博士說道，這些干細(xì)胞可以被無限用于泌尿系統(tǒng)相關(guān)的**，比如腎臟**等，同樣也可以應(yīng)用于其它領(lǐng)域，同樣也可以用于工程化取代膀胱及其它泌尿器官。
這項(xiàng)研究中，研究者從5至72歲的17個(gè)健康個(gè)體中取得了尿液樣本，通過對(duì)尿液處理從中分理出細(xì)胞，下一步研究者將對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為多種類型細(xì)胞的能力進(jìn)行詳細(xì)的檢測和評(píng)估。
細(xì)胞可以分化成為三種組織層：內(nèi)胚層、外胚層和中胚層，其也是成為真正干細(xì)胞的標(biāo)志，研究者將可以分化為平滑肌和膀胱上皮細(xì)胞的細(xì)胞置于由豬腸組建的支架上，當(dāng)將其植入小鼠機(jī)體一個(gè)月時(shí)，細(xì)胞就可以形成多層組織（類似于組織樣結(jié)構(gòu)）。
由尿液產(chǎn)生的干細(xì)胞具有間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志，后者是來自于結(jié)締組織的成體干細(xì)胞；同樣這些干細(xì)胞也具有外膜細(xì)胞特性。那么這些干細(xì)胞到底來自哪里？研究者表示，這些細(xì)胞源于上泌尿道，包括腎臟；對(duì)于接受男性捐贈(zèng)者捐贈(zèng)且進(jìn)行腎臟移植的女性參與者，研究者發(fā)現(xiàn)這些患者體內(nèi)的尿液干細(xì)胞中含有Y染色體，這也就揭示了腎臟或許是這些干細(xì)胞的來源。
*后研究者Zhang表示，鑒別出了這些干細(xì)胞的來源將幫助我們更好地理解泌尿系統(tǒng)中間充質(zhì)細(xì)胞多潛能性及其應(yīng)用價(jià)值。（Stem Cells, doi:10.1002/stem.1424）
4. JASN：尿液中腎管狀細(xì)胞是iPS細(xì)胞理想來源
從中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院了解到，該院科研專家研究發(fā)現(xiàn)，人體尿液中的腎管狀細(xì)胞是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的理想來源之一，因?yàn)樗奶崛》椒ū绕渌k法更簡單，且質(zhì)量高。
此研究成果是由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的外籍科學(xué)家Miguel Esteban博士領(lǐng)導(dǎo)的21名研究人員，花了8個(gè)多月時(shí)間研究完成。他們*終找到了利用尿液中的腎管狀細(xì)胞成功將其誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞的方法。Miguel Esteban表示，這種技術(shù)操作重現(xiàn)性好，所產(chǎn)生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞表現(xiàn)出很好分化能力。這篇名為《尿液，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的理想來源之一》的文章于6月3日在《美國腎臟學(xué)會(huì)期刊》（Journal of the American Society of Nephrology）上在線發(fā)表。
如今，自從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)出現(xiàn)后，世界各地的研究者都在對(duì)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行研究開發(fā)，它不僅具有胚胎干細(xì)胞的多能性，而且不涉及人類倫理問題，對(duì)再生醫(yī)學(xué)來說，有著不可估量的潛在價(jià)值。目前，人體的許多細(xì)胞組織都能夠被成功誘導(dǎo)成為多能干細(xì)胞，比如皮膚的成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、羊水細(xì)胞、血液細(xì)胞等等，但是哪種組織細(xì)胞來源*好，目前尚無定論。
對(duì)此，Miguel Esteban解釋稱，有時(shí)候在有某些皮膚病或者血友病、艾滋病等血液**病人身上，未必能從他們的皮膚成纖維細(xì)胞或者血液細(xì)胞中提取出誘導(dǎo)干細(xì)胞，因?yàn)樗麄兊倪@些細(xì)胞可能不健康。
因而，他們開始尋找其他方法獲取，為病人們減輕不必要的痛苦。他們隨機(jī)挑選了13名年齡為20至30歲的不同膚色的人群，從他們的尿液中分離出來源于腎的管狀細(xì)胞的尿細(xì)胞，用腎上皮細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)之后，再用逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法將四種外源因子導(dǎo)入到這13名供者的尿細(xì)胞中，16至25天內(nèi)，出現(xiàn)胚胎干細(xì)胞樣的克隆，再將這些克隆挑出來繼續(xù)培養(yǎng)，*終獲得穩(wěn)定的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。
為了鑒定這些尿細(xì)胞來源的多能干細(xì)胞是否具有良好的分化能力，Miguel Esteban將尿細(xì)胞向三胚層定向分化，分別為外胚層的神經(jīng)元細(xì)胞，中胚層的心肌細(xì)胞，和內(nèi)胚層的肝細(xì)胞。經(jīng)實(shí)驗(yàn)鑒定，這些分化的心肌細(xì)胞具有動(dòng)作電位和鈣流，證明其具有生理功能。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2011010106）
5. JASN：腎臟干細(xì)胞新來源---早產(chǎn)兒尿液
根據(jù)一項(xiàng)新的研究，從早產(chǎn)兒尿液中非侵入式收集的腎臟祖細(xì)胞（kidney progenitor cells, 也譯作腎臟前體細(xì)胞）可能導(dǎo)致人們?cè)卺槍?duì)腎病和腎損傷病人的再生性腎臟修復(fù)方面取得突破。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月3日在線發(fā)表在Journal of the American Society of Nephrology期刊上，論文標(biāo)題為“Urine of Preterm Neonates as a Novel Source of Kidney Progenitor Cells”。
就人類而言，在懷孕大約34周后，腎臟發(fā)育就完成了，在此之后，腎細(xì)胞因自然老化、**或創(chuàng)傷而丟失?？茖W(xué)家們一直在尋找方法再生腎細(xì)胞，比如誘導(dǎo)其他類型的細(xì)胞表現(xiàn)出腎臟中這些細(xì)胞的過濾性質(zhì)。
為了解決這個(gè)問題，來自比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)的Elena Levtchenko博士、Fanny Oliveira Arcolino理科碩士及其同事們研究了健康成年人尿液中是否存在干細(xì)胞或腎臟祖細(xì)胞，然而，他們發(fā)現(xiàn)在腎臟成熟后，這些未分化的細(xì)胞非常罕見。“因此，我們認(rèn)為早產(chǎn)嬰兒的尿液可能是一種更好的替代選擇，這是因?yàn)樗麄兊哪I臟仍然處于發(fā)育之中”， Levtchenko解釋道，“我們收集了出生**后的早產(chǎn)新生兒的尿液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在50%的情形下，尿液樣品含有腎臟祖細(xì)胞?！边@些祖細(xì)胞能夠分化為成熟的腎細(xì)胞，而且也具有阻止細(xì)胞死亡的防御機(jī)制。
早產(chǎn)新生兒腎臟祖細(xì)胞可能代表著一種強(qiáng)大的工具用于受損腎臟的細(xì)胞**和再生。早產(chǎn)嬰兒出生后，立即獲得從其尿液中收集到的腎臟祖細(xì)胞，并利用它們作為一種**手段有可能挽救這些新生兒的生命。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2015060664）
6. Sci Rep：日本利用鼠尿液中的細(xì)胞成功克隆老鼠 可望應(yīng)用于瀕危動(dòng)物繁殖
日本山梨大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)利用取自老鼠尿液內(nèi)細(xì)胞，成功克隆老鼠，這項(xiàng)技術(shù)能避免傷害捐贈(zèng)者，可望應(yīng)用在瀕臨絕種動(dòng)物的繁殖上。
據(jù)日本放送協(xié)會(huì)（NHK）報(bào)道，山梨大學(xué)生命環(huán)境學(xué)部生命工學(xué)科的若山照彥教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，成功獲得這項(xiàng)研究成果。研究團(tuán)隊(duì)把從老鼠尿液采取的細(xì)胞移植入卵子內(nèi)，培育出克隆鼠，這是全球**成功之舉。若山照彥表示，“對(duì)這項(xiàng)世界開創(chuàng)的研究成果感到很高興，此技術(shù)具有大幅擴(kuò)展可克隆條件的可能性?！?/span>
報(bào)道稱，研究團(tuán)隊(duì)利用此技術(shù)成功培育出3只雌、1只雄共4只克隆鼠，其中1只雌鼠在出生后2周死亡，其他3只克隆鼠都長到成年，并經(jīng)過交配生下幼鼠，證實(shí)具有正常生育能力。此技術(shù)與從血液中采取細(xì)胞等方法不同，不會(huì)對(duì)捐贈(zèng)者的身體造成傷害，今后可望應(yīng)用于繁殖瀕臨絕種物物等。
由于捕捉和壓制住野生動(dòng)物有可能造成動(dòng)物死亡，因而不傷害動(dòng)物身體的采取細(xì)胞技術(shù)有其必要，這次的研究是在更接近自然狀態(tài)下采取少量尿液并成功培育出克隆鼠，可望應(yīng)用于瀕臨絕種動(dòng)物的繁殖上。
