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Nature：重磅！新生的過氧化物酶體是一種雜合細(xì)胞器
日期：2024-08-29 09:19
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摘要：就像人體本身一樣，細(xì)胞具有執(zhí)行特定任務(wù)的結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)被稱作細(xì)胞器，多了解細(xì)胞器是揭示某些細(xì)胞為何發(fā)生差錯而導(dǎo)致帕金森病等**的關(guān)鍵。 在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學(xué)的Ayumu Sugiura、Sevan Mattie、Julien Prudent和Heidi M. McBride研究了被稱作過氧化物酶體（peroxisome）的細(xì)胞器的起源。他們發(fā)現(xiàn)這種非常重要的細(xì)胞器有兩個起源，這在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域上是非常獨(dú)特的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年2月9日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Newly born peroxisomes are a hybrid of mitochondrial and ER-derived pre-pe...
就像人體本身一樣，細(xì)胞具有執(zhí)行特定任務(wù)的結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)被稱作細(xì)胞器，多了解細(xì)胞器是揭示某些細(xì)胞為何發(fā)生差錯而導(dǎo)致帕金森病等**的關(guān)鍵。 在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學(xué)的Ayumu Sugiura、Sevan Mattie、Julien Prudent和Heidi M. McBride研究了被稱作過氧化物酶體（peroxisome）的細(xì)胞器的起源。他們發(fā)現(xiàn)這種非常重要的細(xì)胞器有兩個起源，這在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域上是非常獨(dú)特的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年2月9日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Newly born peroxisomes are a hybrid of mitochondrial and ER-derived pre-peroxisomes”。McBride為這篇論文的通信作者。
過氧化物酶體是小的膜包圍的細(xì)胞器。它們將細(xì)胞中具有很高毒性的過氧化物降解為水。這項研究探究了過氧化物酶體是如何在哺乳動物細(xì)胞中產(chǎn)生的。McBride及其團(tuán)隊獲得了一項令人吃驚的發(fā)現(xiàn)：新的過氧化物酶體是作為一種雜合細(xì)胞器（hybrid organelle）形成的。這意味著它們來自兩個不同的來源，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體這兩種細(xì)胞器。
這是**在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這樣的一種雜合細(xì)胞器。已知線粒體和過氧化物酶體是隔絕的自給自足的細(xì)胞器，能夠依靠它們自己生長和分裂。從這個角度而言，這兩種細(xì)胞器總是非常獨(dú)特的。線粒體有它們自己的DNA，這種DNA是由作為它們早期起源的α-變形菌（alpha-proteobacteria）殘留下來的，而且線粒體仍然保持相當(dāng)大的自主性。過氧化物酶體更加復(fù)雜，但是人們普遍接受的看法是除了它們的自主生長和分裂之外，它們有時是作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一部分而產(chǎn)生的。這項研究將使人們對這種看法進(jìn)行完整的重新評估。
除了含有降解過氧化物的酶之外，過氧化物酶體也在降解復(fù)雜的脂肪酸中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。很多人類**是這個通路發(fā)生突變的結(jié)果，比如，在X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)**（X-linked adrenoleukodystrophy）中，因存在這些突變，這種細(xì)胞器積累著極長鏈脂肪酸和側(cè)鏈脂肪酸。但是，過氧化物酶體也在不同的組織中發(fā)揮著特異性的作用，比如，在肝臟中，它們?nèi)菁{著制造膽汁的酶，所產(chǎn)生的膽汁在轉(zhuǎn)運(yùn)到腸道中后會降解食物。在大腦中，它們在制造一種特定的被稱作縮醛磷脂的保護(hù)性脂質(zhì)中起著不可或缺的作用。在大腦中，神經(jīng)元是由髓鞘包圍著的，而在髓鞘中，縮醛磷脂占將近70%。因此，它們是非常重要的細(xì)胞器，它們在**中的作用在很大程度上并未得到研究。
不清楚的是，過氧化物酶體功能障礙如何可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性**，特別是多發(fā)性硬化癥。在多發(fā)性硬化癥中，髓磷脂丟失，軸突暴露出來。如今，這些研究人員正在研究過氧化物酶體如何在多發(fā)性硬化癥模型中發(fā)揮功能，增加它們的數(shù)量是否可能有助重建髓鞘。這項研究為研究過氧化物酶體形成和生長提供一種新的框架，從而允許人們研究更加復(fù)雜的與**非常相關(guān)的系統(tǒng)。
在很多罕見的**中，過氧化物酶體不能夠形成，或者不能夠執(zhí)行它們的功能。比如，患有腦肝腎綜合征（Zellweger syndrome）的病人完全缺乏過氧化物酶體，或者具有“空著的”不能發(fā)揮功能的過氧化物酶體。這些病人的病情非常嚴(yán)重，這是因為他們不能夠制造髓磷脂，也不能夠制造膽汁，而且積累著包括從過氧化物到脂肪酸在內(nèi)的很多毒性代謝物。這些病人的壽命僅有幾個月到大約兩年。當(dāng)前還沒有**這些病人的方法，因此了解人們?nèi)绾慰赡苡|發(fā)新的過氧化物酶體產(chǎn)生可能在開發(fā)新的**策略中發(fā)揮著重要的作用。
眾所周知，線粒體是“細(xì)胞的能量工廠”，利用人們呼吸的氧氣將葡萄糖和脂肪轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能量。然而，線粒體的功能遠(yuǎn)不止于此。與過氧化物酶體一樣，線粒體執(zhí)行著很多生化任務(wù)。線粒體和過氧化物酶體執(zhí)行著一些相同的任務(wù)，特別是降解脂肪酸，產(chǎn)生肝臟中的膽汁和大腦中的縮醛磷脂。這兩種細(xì)胞器也在降**性物質(zhì)中發(fā)揮著重要作用。然而，在此之前，人們并不知道線粒體參與新的過氧化物酶體形成。
在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在來自缺乏過氧化物酶體的腦肝腎綜合征病人的皮膚細(xì)胞中，一些過氧化物酶體蛋白插入到線粒體中，而其他的過氧化物酶體蛋白靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這些蛋白隨后被包裝進(jìn)從每個細(xì)胞器（指的是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中分泌出來的小膜囊泡內(nèi)。當(dāng)這些小膜囊泡融合在一起時，這些之前分隔在不同細(xì)胞器中的蛋白如今匯集在一起，并且組裝成一種更大的蛋白復(fù)合物。這種蛋白復(fù)合物像一扇門那樣發(fā)揮作用，允許許多過氧化物酶體蛋白和酶進(jìn)入新產(chǎn)生的過氧化物酶體中。
他們也在正常的過氧化物酶體數(shù)量顯著下降的健康細(xì)胞中觀察到這種情形，這提示著某種檢測機(jī)制“知道”何時從頭制造過氧化物酶體，何時讓它們利用事先存在的過氧化物酶體進(jìn)行生長和分裂。這種檢測機(jī)制如何在大腦或其他的器官中發(fā)揮作用是我們未來研究的一個主要問題。
這些研究人員希望這項研究可能為這種至關(guān)重要的尚未得到充分研究的細(xì)胞器提供新的認(rèn)識。線粒體功能障礙越來越與很多**相關(guān)聯(lián)，如帕金森病、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病和很多其他**?？紤]到線粒體和過氧化物酶體存在密切的關(guān)聯(lián)性，他們想知道線粒體功能障礙如何影響過氧化物酶體活性和產(chǎn)生，以及這如何可能導(dǎo)致**惡化。這也提出了很多新問題，這是因為如今必須更好地理解啟動新生的過氧化物酶體形成的機(jī)制和信號，以及它們在導(dǎo)致罕見的和常見的**中發(fā)揮的作用。他們認(rèn)為這項研究將對過氧化物酶體生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重大的影響，而且*終也將理解對人類**進(jìn)展的影響。
過氧化物酶體是小的膜包圍的細(xì)胞器。它們將細(xì)胞中具有很高毒性的過氧化物降解為水。這項研究探究了過氧化物酶體是如何在哺乳動物細(xì)胞中產(chǎn)生的。McBride及其團(tuán)隊獲得了一項令人吃驚的發(fā)現(xiàn)：新的過氧化物酶體是作為一種雜合細(xì)胞器（hybrid organelle）形成的。這意味著它們來自兩個不同的來源，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體這兩種細(xì)胞器。
這是**在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這樣的一種雜合細(xì)胞器。已知線粒體和過氧化物酶體是隔絕的自給自足的細(xì)胞器，能夠依靠它們自己生長和分裂。從這個角度而言，這兩種細(xì)胞器總是非常獨(dú)特的。線粒體有它們自己的DNA，這種DNA是由作為它們早期起源的α-變形菌（alpha-proteobacteria）殘留下來的，而且線粒體仍然保持相當(dāng)大的自主性。過氧化物酶體更加復(fù)雜，但是人們普遍接受的看法是除了它們的自主生長和分裂之外，它們有時是作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一部分而產(chǎn)生的。這項研究將使人們對這種看法進(jìn)行完整的重新評估。
除了含有降解過氧化物的酶之外，過氧化物酶體也在降解復(fù)雜的脂肪酸中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。很多人類**是這個通路發(fā)生突變的結(jié)果，比如，在X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)**（X-linked adrenoleukodystrophy）中，因存在這些突變，這種細(xì)胞器積累著極長鏈脂肪酸和側(cè)鏈脂肪酸。但是，過氧化物酶體也在不同的組織中發(fā)揮著特異性的作用，比如，在肝臟中，它們?nèi)菁{著制造膽汁的酶，所產(chǎn)生的膽汁在轉(zhuǎn)運(yùn)到腸道中后會降解食物。在大腦中，它們在制造一種特定的被稱作縮醛磷脂的保護(hù)性脂質(zhì)中起著不可或缺的作用。在大腦中，神經(jīng)元是由髓鞘包圍著的，而在髓鞘中，縮醛磷脂占將近70%。因此，它們是非常重要的細(xì)胞器，它們在**中的作用在很大程度上并未得到研究。
不清楚的是，過氧化物酶體功能障礙如何可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性**，特別是多發(fā)性硬化癥。在多發(fā)性硬化癥中，髓磷脂丟失，軸突暴露出來。如今，這些研究人員正在研究過氧化物酶體如何在多發(fā)性硬化癥模型中發(fā)揮功能，增加它們的數(shù)量是否可能有助重建髓鞘。這項研究為研究過氧化物酶體形成和生長提供一種新的框架，從而允許人們研究更加復(fù)雜的與**非常相關(guān)的系統(tǒng)。
在很多罕見的**中，過氧化物酶體不能夠形成，或者不能夠執(zhí)行它們的功能。比如，患有腦肝腎綜合征（Zellweger syndrome）的病人完全缺乏過氧化物酶體，或者具有“空著的”不能發(fā)揮功能的過氧化物酶體。這些病人的病情非常嚴(yán)重，這是因為他們不能夠制造髓磷脂，也不能夠制造膽汁，而且積累著包括從過氧化物到脂肪酸在內(nèi)的很多毒性代謝物。這些病人的壽命僅有幾個月到大約兩年。當(dāng)前還沒有**這些病人的方法，因此了解人們?nèi)绾慰赡苡|發(fā)新的過氧化物酶體產(chǎn)生可能在開發(fā)新的**策略中發(fā)揮著重要的作用。
眾所周知，線粒體是“細(xì)胞的能量工廠”，利用人們呼吸的氧氣將葡萄糖和脂肪轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能量。然而，線粒體的功能遠(yuǎn)不止于此。與過氧化物酶體一樣，線粒體執(zhí)行著很多生化任務(wù)。線粒體和過氧化物酶體執(zhí)行著一些相同的任務(wù)，特別是降解脂肪酸，產(chǎn)生肝臟中的膽汁和大腦中的縮醛磷脂。這兩種細(xì)胞器也在降**性物質(zhì)中發(fā)揮著重要作用。然而，在此之前，人們并不知道線粒體參與新的過氧化物酶體形成。
在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在來自缺乏過氧化物酶體的腦肝腎綜合征病人的皮膚細(xì)胞中，一些過氧化物酶體蛋白插入到線粒體中，而其他的過氧化物酶體蛋白靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這些蛋白隨后被包裝進(jìn)從每個細(xì)胞器（指的是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中分泌出來的小膜囊泡內(nèi)。當(dāng)這些小膜囊泡融合在一起時，這些之前分隔在不同細(xì)胞器中的蛋白如今匯集在一起，并且組裝成一種更大的蛋白復(fù)合物。這種蛋白復(fù)合物像一扇門那樣發(fā)揮作用，允許許多過氧化物酶體蛋白和酶進(jìn)入新產(chǎn)生的過氧化物酶體中。
他們也在正常的過氧化物酶體數(shù)量顯著下降的健康細(xì)胞中觀察到這種情形，這提示著某種檢測機(jī)制“知道”何時從頭制造過氧化物酶體，何時讓它們利用事先存在的過氧化物酶體進(jìn)行生長和分裂。這種檢測機(jī)制如何在大腦或其他的器官中發(fā)揮作用是我們未來研究的一個主要問題。
這些研究人員希望這項研究可能為這種至關(guān)重要的尚未得到充分研究的細(xì)胞器提供新的認(rèn)識。線粒體功能障礙越來越與很多**相關(guān)聯(lián)，如帕金森病、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病和很多其他**?？紤]到線粒體和過氧化物酶體存在密切的關(guān)聯(lián)性，他們想知道線粒體功能障礙如何影響過氧化物酶體活性和產(chǎn)生，以及這如何可能導(dǎo)致**惡化。這也提出了很多新問題，這是因為如今必須更好地理解啟動新生的過氧化物酶體形成的機(jī)制和信號，以及它們在導(dǎo)致罕見的和常見的**中發(fā)揮的作用。他們認(rèn)為這項研究將對過氧化物酶體生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重大的影響，而且*終也將理解對人類**進(jìn)展的影響。
